| 【中文题名】 | AHPA类氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 |
| 【英文题名】 | The Design, Synthesis and Preliminary Activity Assay in Vitro of AHPA Derivatives as APN Inhibitors |
| 【学科专业】 | 药物化学 |
| 【论文级别】 | 硕士论文 |
| 【投稿时间】 | 2005-10-17 |
| 【中关键词】 | 氨肽酶N,抑制剂,合理药物设计,AHPA,化学合成,抗肿瘤活性 |
| 【英关键词】 | rational drug design,aminopeptidase N inhibitors,AHPA,Chemical synthesis,antitumor activity, |
| 【分类导航】 | 医药、卫生>药学>药物基础科学>药物化学>药物设计> |
| 【论文摘要】 | 氨肽酶N(APN)是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶,在很多组织包括肠、肾、肝以及中枢神经系统中都有广泛分布。该酶参与了营养素的最终水解和生物活性分子脑啡肽和内啡肽降解的失活。另外,APN也是冠状病毒的一个受体,并参与了抗原表达的过程。更为重要的是,Saiko及其同事确定了这个CD13抗原参与了肿瘤细胞的侵袭和细胞外基质的降解。因此APN是研究抗肿瘤抗病毒药物的一个重要靶点,这就要求发展高效低毒的、高选择性的APN抑制剂。
基于已知APN抑制剂的三维结构以及酶—抑制剂复合物的结合模式,利用tripos公司的symble软件进行分析和优化,本文设计并合成了一个系列共二十个AHPA衍生物。本研究以溴代苯乙烷为基本骨架,经取代、加成反应得到关键中间体硝基—AHPA,再经缩和、还原合成得到目标化合物,其化学结构经过红外光谱、电喷雾质谱和核磁共振谱(氢谱、碳谱)确证。
所合成的化合物均进行了体外初步生物活性评价,体外抑酶试验,选择氨肽酶N(APN)进行活性筛选。在抑制APN活性试验中,以L-亮氨酰—对硝基苯胺为底物,测定化合物对APN的抑制活性;试验结果表明,本文设计合成的大多数目标化合物均具有较好... |
| 【论文题纲】 |
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中文摘要 |
6-8 |
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Abstract |
8-10 |
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符号说明 |
10-11 |
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第一章 前言 |
11-38 |
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1．1 氨肽酶的研究的历史回顾 |
11-13 |
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1．2 氨肽酶 N/CD13的结构 |
13-15 |
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1．2．1 一级结构 |
13 |
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1．2．2 二级结构 |
13-15 |
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1．2．3 高级结构 |
15 |
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1．3 氨肽酶 N/CD13的生理功能 |
15-20 |
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1．3．1 蛋白水解酶的作用 |
15-16 |
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1．3．2 作为CD13免疫抗原的作用 |
16-17 |
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1．3．3 与肿瘤发生和转移的关系 |
17-18 |
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1．3．4 氨肽酶N/CD13作为冠状病毒受体 |
18-20 |
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1．4 氨肽酶 N的抑制剂 |
20-38 |
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1．4．1 天然抑制剂 |
20-27 |
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1．4．2 小分子氨肽酶N合成抑制剂 |
27-38 |
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1．4．2．1 氨肽酶N类肽抑制剂 |
27-33 |
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1．4．2．2 非肽氨肽酶 N抑制剂 |
33-38 |
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第二章 目标化合物的设计 |
38-47 |
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2．1 设计思想 |
38-41 |
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2．2 目标化合物的合成工艺 |
41-42 |
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2．3 目标化合物的初步活性预测 |
42-47 |
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第三章 目标化合物的合成 |
47-58 |
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3．1 目标化合物的合成 |
47-50 |
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3．2 合成实验结果讨论 |
50-53 |
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3．3 目标化合物物的图谱归属 |
53-58 |
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第四章 目标化合物的活性与构效关系研究 |
58-62 |
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4．1 原理 |
58 |
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4．2 材料与方法 |
58 |
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4．3 氨肽酶活性分析 |
58-59 |
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4．4 抑制氨肽酶 N活性试验 |
59 |
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4．5 实验结果与构效关系讨论 |
59-62 |
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第五章 实验总结与展望 |
62-65 |
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5．1 实验总结 |
62-63 |
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5．2 展望 |
63-65 |
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致谢 |
65-66 |
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参考文献 |
66-74 |
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附录Ⅱ 目标化合物的ESI-MS、~1H-MR、IR图谱 |
74-94 |
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论文发表情况 |
94 |
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| 【DOI】 | LunWen.ID:2.2008.198516 |
