| 【中文题名】 | 以基质金属蛋白酶-2，9为靶点的计算机辅助药物分子设计、合成及初步活性研究 |
| 【英文题名】 | Design and Synthesis of Matrix Metalloproteinases-2,9 Inhibitors Based on Computer-Aided Drug Design |
| 【学科专业】 | 药物化学 |
| 【论文级别】 | 硕士论文 |
| 【投稿时间】 | 2006-11-6 |
| 【中关键词】 | 合理药物设计,3D-QSAR,ADMET,基质金属蛋白酶抑制剂,吡咯烷衍生物,化学合成 |
| 【英关键词】 | rational drug design,3D-QSAR,ADMET,matrix metallloproteinaes inhibitors,pyrrolidine derivatives,chemical synthesis,anti-tumor activity, |
| 【分类导航】 | 医药、卫生>药学>药物基础科学>药物化学>> |
| 【论文摘要】 | 基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶，属金属内肽酶家族，对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用。MMPs还参与许多生理过程如胚胎发育、血管生成及伤口愈合等。在正常生理状态下，MMPs及内源性蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitors of
metalloproteinases，TIMPs)共同调控ECM的更新，维持细胞的稳定性。MMPs已被证明在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织的血管生长中发挥着关键作用，与浸润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关，抑制该酶活性就能有效地控制肿瘤的发生、发展和转移。因此，MMPs已成为肿瘤药物研究和开发中极其重要的靶点，其中，尤以明胶酶(MMP-2，-9)与恶性肿瘤的关系最为密切。针对这些靶点设计、合成的MMPs抑制剂，是当前抗肿瘤药物研究中很有发展前景的一类。
我们基于已知基质金属蛋白酶抑制剂的三维结构及其与酶的结合模型，利用Syby17.0，软件进行合理药物分子设计。首先利用本实验室过去合成的28个吡咯烷系列MMP-2，9抑制剂及其活性数据，成功构建3D-QSAR模型，结合BioMedC... |
| 【论文题纲】 |
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中文摘要 |
6-8 |
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英文摘要 |
8-10 |
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符号说明 |
10-11 |
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第一章 前言 |
11-32 |
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1.1 基质金属蛋白酶家族简介 |
11-15 |
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1.2 基质金属蛋白酶的活性调节 |
15-20 |
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1.3 基质金属蛋白酶的主要功能 |
20-23 |
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1.4 基质金属蛋白酶抑制剂 |
23-32 |
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第二章 目标化合物的计算机辅助设计 |
32-53 |
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2.1 设计思想 |
32-43 |
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2.2 用3D-QSAR方法研究吡咯烷类MMP-2,9受体抑制剂 |
43-44 |
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2.3 用APS改进的CoMFA方法研究吡咯类MMP-2抑制剂 |
44-48 |
|
2.4 用3D-QSAR研究结果设计吡咯烷类MMP-2,9受体抑制剂 |
48-50 |
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2.5 设计化合物简表 |
50-53 |
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第三章 目标化合物的合成 |
53-63 |
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3.1 目标化合物的合成 |
53-58 |
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3.2 目标化合物的结构 |
58-60 |
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3.3 合成实验结果讨论 |
60-63 |
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第四章 目标化合物的活性与构效关系研究 |
63-71 |
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4.1 目标化合物抑制明胶酶活性试验 |
63-65 |
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4.1.1 原理 |
63 |
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4.1.2 材料与方法 |
63-65 |
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4.1.2.1 明胶中游离氨基的测定 |
63-64 |
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4.1.2.2 明胶琥珀酰化 |
64 |
|
4.1.2.3 明胶酶活性分析 |
64 |
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4.1.2.4 抑酶检测 |
64-65 |
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4.2 实验结果与构效关系讨论 |
65-67 |
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4.3 合成化合物的ADMET预测分析 |
67-71 |
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第五章 实验总结与展望 |
71-77 |
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5.1 实验总结 |
71-74 |
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5.2 展望 |
74-77 |
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参考文献 |
77-88 |
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致谢 |
88-89 |
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附录Ⅰ 目标化合物结构名称中英文对照 |
89-94 |
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附录Ⅱ 目标化合物的ESI-MS、~1H-NMR图谱 |
94-108 |
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论文发表及完成工作情况 |
108-109 |
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学位论文评阅及答辩情况表 |
109 |
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| 【DOI】 | LunWen.ID:2.2008.199172 |
