| 【中文题名】 | L-赖氨酸类氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性研究 |
| 【英文题名】 | Design, Synthesis and Preliminary Activity Assay in Vitro of L-Lysine Derivatives as APN Inhibitors |
| 【学科专业】 | 药物化学 |
| 【论文级别】 | 硕士论文 |
| 【投稿时间】 | 2007-7-19 |
| 【中关键词】 | 氨肽酶N,合理药物设计,L-赖氨酸衍生物,定量构效关系,抗肿瘤活性, |
| 【英关键词】 | aminopeptidase N,rational drug design,L-lysine derivatives,QSAR,anti-tumor activity, |
| 【分类导航】 | 医药、卫生>药学>药物基础科学>药物化学>药物设计> |
| 【论文摘要】 |
氨肽酶N(APN，CD13)是一类含锌离子的膜结合型外肽酶，在许多组织包括肾脏、小肠、肝脏及中枢神经系统中广泛表达。该酶参与了血管紧张素Ш在脑部及外周器官的代谢，脑啡肽的降解和内啡肽的失活。此外APN还是冠状病毒229E和TEGV的受体。更为重要的是，肿瘤细胞表面有大量的APN表达，而Saiko及其同事证实APN(CD13)参与了肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，APN还参与了免疫调节，降解多种免疫活性物质，削弱巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。因此，APN是研究抗肿瘤药物一个重要靶点，而同时这也要求开发高效的、高选择性和低毒性的APN抑制剂。
基于对APN抑制剂的结构以及酶-抑制剂复合物的结合模式的研究，利用tripos公司的sybyl 7.0软件进行分析和优化，本文设计合成了以L-赖氨酸为骨架的两个系列共二十个化合物。以N~6-[(苄氧基)羰基]-L-赖氨酸为原料，经甲酯化、酰化、再经水解或氨解得到目标化合物。目标化合物的化学结构均经过红外光谱，电喷雾质谱和核磁共振氢谱的确证。
目标化合物进行了体外抑制APN的活性研究，以L-亮氨酰-对硝基苯胺为底物，测定化合物对APN的抑... |
| 【论文题纲】 |
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中文摘要 |
8-10 |
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英文摘要 |
10-12 |
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符号说明 |
12-13 |
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第一章 前言 |
13-33 |
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1.1 氨肽酶N/CD13的化学生物学 |
13-20 |
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1.1.1 氨肽酶N/CD13的结构特征 |
14-16 |
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1.1.2 氨肽酶N/CD13的生物功能 |
16-20 |
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1.2 氨肽酶N抑制剂 |
20-33 |
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1.2.1 天然抑制剂 |
20-26 |
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1.2.2 合成的小分子氨肽酶N抑制剂 |
26-33 |
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第二章 目标化合物的设计 |
33-38 |
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2.1 氨肽酶N的水解机制 |
33-34 |
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2.2 设计思想 |
34-35 |
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2.3 设计化合物简表 |
35-36 |
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2.4 目标化合物ClogP的预测 |
36-38 |
|
第三章 目标化合物的合成 |
38-47 |
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3.1 目标化合物的合成工艺 |
38-42 |
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3.2 合成实验结果讨论 |
42-43 |
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3.3 目标化合物的ESI-MS、FT-IR及~1HNMR图谱峰位归属 |
43-47 |
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第四章 目标化合物的生物活性与构效关系研究 |
47-58 |
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4.1 目标化合物抑制氨肽酶N的活性试验 |
47-48 |
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4.1.1 原理 |
47 |
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4.1.2 材料与方法 |
47 |
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4.1.3 氨肽酶N活性分析 |
47-48 |
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4.1.4 抑酶试验 |
48 |
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4.2 目标化合物抑制MMP-2的活性试验 |
48-50 |
|
4.2.1 原理 |
48 |
|
4.2.2 材料与方法 |
48 |
|
4.2.3 明胶中游离氨基的测定 |
48-49 |
|
4.2.4 明胶琥珀酰化 |
49 |
|
4.2.5 MMP-2活性分析 |
49-50 |
|
4.2.6 抑酶试验 |
50 |
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4.3 实验结果与构效关系讨论 |
50-58 |
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4.3.1 化合物的活性结果 |
50-53 |
|
4.3.2 定量构效关系研究 |
53-58 |
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第五章 总结与展望 |
58-61 |
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5.1 实验总结 |
58-59 |
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5.2 展望 |
59-61 |
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参考文献 |
61-68 |
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致谢 |
68-69 |
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论文发表情况 |
69-70 |
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附录Ⅰ 目标化合物的结构及名称中英文对照 |
70-75 |
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附录Ⅱ 目标化合物的ESI—MS、FT—IR及~1HNMR图谱 |
75-95 |
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学位论文评阅及答辩情况表 |
95 |
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| 【DOI】 | LunWen.ID:2.2008.199660 |
