| 【中文题名】 | 盐酸苯环壬酯左旋体临床前药代动力学研究与系列手性合物的药代特性快速预测 |
| 【英文题名】 | |
| 【学科专业】 | 药理学 |
| 【论文级别】 | 硕士论文 |
| 【投稿时间】 | 2007-8-24 |
| 【中关键词】 | L-8021,LCMSMS,对映体,药物动力学,吸收,分布 |
| 【英关键词】 | L-8021,LC/MS/MS,enantiomer,pharmacokinetics,absorption,distribution,biotransformation, |
| 【分类导航】 | 医药、卫生>药学>药理学>>> |
| 【论文摘要】 |
盐酸苯环壬酯左旋体为我所开发的一类创新型抗胆碱药物，在可逆性胆碱酯酶抑制剂引起的兔逆向转圈综合征和猫运动病样综合征两种动物运动病模型，盐酸苯环壬酯左旋体显示比消旋体有更好的抗晕效果。
本工作建立了乙腈直接沉淀蛋白为前处理的LC／MS／MS生物样品定量分析方法，考察了方法的特异性、灵敏度、线性、精密度、准确度、回收率、基质效应和药物的稳定性。
本研究分析了三个不同剂量的盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠和比格犬体内的动态变化过程；比较了盐酸苯环壬酯左旋体在小鼠体内各主要器官的分布；研究了盐酸苯环壬酯左旋体经大鼠尿、粪便和胆汁的排泄；研究了盐酸苯环壬酯左旋体与比格犬及人血浆蛋白结合；对盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠体内的生物转化进行了初步探索。揭示了该药在动物体内的动态变化规律，获得基本的药代动力学参数，为其进一步研究提供参考依据。
本课题利用计算机VolSurf软件、肝微立体、盒式小动物给药等多层次药物代谢特性评价体系，对苯环壬酯衍生物的系列手性对映体进行了快速筛选，初步发现一些对映体在代谢稳定性和体内代谢特性存在手性代谢差异，化合物中的取代基团显著影响对映体的药代特性。
通过以上工作... |
| 【论文题纲】 |
|
摘要 |
7-9 |
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Abstract |
9-11 |
|
前言 |
11-12 |
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第一章 盐酸苯环壬酯左旋体非临床药代动力学研究 |
12-45 |
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1 试验材料 |
12-13 |
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1.1 试验药物 |
12 |
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1.2 内标 |
12 |
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1.3 试验动物 |
12-13 |
|
1.4 试剂 |
13 |
|
2 试验方法 |
13-16 |
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2.1 盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠和比格犬体内的药－时曲线 |
13-14 |
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2.2 小鼠组织分布试验 |
14 |
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2.3 大鼠尿、粪便排泄 |
14 |
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2.4 大鼠胆汁排泄 |
14-15 |
|
2.5 苯环壬酯对映异构体在大鼠尿中的排泄 |
15 |
|
2.6 血浆蛋白结合试验 |
15 |
|
2.7 代谢转化试验 |
15 |
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2.8 检测仪器及分析条件 |
15-16 |
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3 数据处理与分析 |
16 |
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4 结果 |
16-43 |
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4.1 检测方法评价 |
16-24 |
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4.1.1 盐酸苯环壬酯左旋体LC/MS/MS色谱行为 |
16-19 |
|
4.1.2 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体标准曲线及最小检出量 |
19-20 |
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4.1.3 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体回收率及基质效应 |
20-22 |
|
4.1.4 盐酸苯环壬酯左旋体批内检测精密度 |
22-23 |
|
4.1.5 盐酸苯环壬酯左旋体批间检测精密度 |
23 |
|
4.1.6 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体稳定性观察 |
23-24 |
|
4.2 试验结果 |
24-43 |
|
4.2.1 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的药－时曲线 |
24-27 |
|
4.2.2 格犬口服盐酸苯环壬酯左旋体后的药－时曲线 |
27-29 |
|
4.2.3 生物利用度 |
29-31 |
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4.2.4 小鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的体内组织分布 |
31-33 |
|
4.2.5 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的排泄 |
33-38 |
|
4.2.5.1 经胆汁排泄 |
33-34 |
|
4.2.5.2 经尿排泄 |
34-35 |
|
4.2.5.3 经粪排泄 |
35-36 |
|
4.2.5.4 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后三种途径排泄比较 |
36-38 |
|
4.2.6 血浆蛋白结合率 |
38 |
|
4.2.6.1 过滤装置对药物的吸附作用 |
38 |
|
4.2.6.2 与比格犬和人血浆的蛋白结合率 |
38 |
|
4.2.7 盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠体内的代谢转化 |
38-43 |
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5. 讨论 |
43-45 |
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第二章 系列手性化合物的药代特性快速预测 |
45-54 |
|
1 材料与仪器 |
45-46 |
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1.1 药品与试剂 |
45-46 |
|
1.2 实验动物 |
46 |
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1.3 实验仪器 |
46 |
|
2 实验方法 |
46-48 |
|
2.1 系列手性化合物药代特性计算机初步评价 |
46 |
|
2.2 代谢稳定性实验初步评价 |
46-47 |
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2.3 动物药物代谢实验 |
47 |
|
2.4 分析条件 |
47 |
|
2.5 样品处理 |
47-48 |
|
2.6 标准曲线制备 |
48 |
|
3 数据处理 |
48 |
|
4 结果 |
48-52 |
|
4.1 手性系列化合物的计算机辅助预测研究 |
48-49 |
|
4.2 系列化合物代谢稳定性 |
49-50 |
|
4.3 手性系列化合物大鼠体内测定的方法学评价结果 |
50-51 |
|
4.3.1 标准曲线 |
50 |
|
4.3.2 HPLC-MS色谱图 |
50-51 |
|
4.4 大鼠体内实验结果 |
51-52 |
|
5 讨论 |
52-54 |
|
结语 |
54-55 |
|
参考文献 |
55-57 |
|
致谢 |
57-58 |
|
附录 |
58-82 |
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| 【DOI】 | LunWen.ID:2.2008.199787 |
