| 【中文题名】 | 盐酸多奈哌齐的合成研究 |
| 【英文题名】 | Study on the Synthesis of Donepezil Hydrochloride |
| 【学科专业】 | 化学工程 |
| 【论文级别】 | 硕士论文 |
| 【投稿时间】 | 2006-9-13 |
| 【中关键词】 | 盐酸多奈哌齐,5,6-二甲氧基-1-茚酮,4-甲醛吡啶,阿尔茨海默症, |
| 【英关键词】 | Donepezil Hydrochloride,5,6-dimethoxyindanone,pyridine-4-aldehyde,Alzheimer disease, |
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| 【论文摘要】 | 盐酸多奈哌齐，即1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，是第二代可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，是美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗阿尔茨海默症Alzheime disease(AD)的第2个药物。
在综合比较国外文献合成盐酸多奈哌齐工艺优缺点的基础上，本着环境友好、原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短、操作安全简便、产品收率纯度高和适合工业化生产的目的，选取拜耳公司路线进行合成实验，并结合其它文献，对其中一些步骤的操作条件进行了改进。本文以5，6-二甲氧基-1-茚酮和4-甲醛吡啶为原料，经过缩合、苄基化、加氢还原及酸化反应合成了盐酸多奈哌齐。在实验过程中，着重研究了影响反应收率的重要因素：如反应时间、反应温度、反应物料的摩尔配比、催化剂用量等，并进行了正交试验，确定了最佳配方和工艺条件。讨论了苄基化反应的动力学过程，并建立了其反应的动力学方程。
合成的产品经熔点测定、红外光谱(IR)、核磁共振(~1HNMR)等分析方法测试表征后，证明与目标产物一致。 |
| 【论文题纲】 |
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第一部分 文献综述 |
7-26 |
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1、胆碱酯酶抑制剂介绍 |
7-11 |
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1．1 老年性痴呆介绍 |
7-9 |
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1．2 胆碱酯酶抑制剂的药理 |
9 |
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1．3 胆碱酯酶抑制剂类药物介绍 |
9-10 |
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1．4 胆碱酯酶抑制剂类药代动力学 |
10-11 |
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2、盐酸多奈哌齐介绍 |
11-14 |
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2．1 结构和性质 |
11 |
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2．2 盐酸多奈哌齐的药理作用 |
11-13 |
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2．2．1 抑制胆碱酯酶的作用 |
11-12 |
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2．2．2 减轻 Aβ的神经毒性作用 |
12 |
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2．2．3 减轻自由基导致的神经变性 |
12 |
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2．2．4 对淀粉样前蛋白的影响 |
12-13 |
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2．3 盐酸多奈哌齐药动力特性 |
13 |
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2．4 盐酸多奈哌齐的优势 |
13-14 |
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3、盐酸多奈哌齐的研究现状 |
14-21 |
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3．1 国内外的发展状况 |
14 |
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3．2 盐酸多奈哌齐的合成步骤 |
14-21 |
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3．2．1 卫材制药有限公司的合成步骤 |
14-15 |
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3．2．2 缩合成环制备盐酸多奈哌齐 |
15-17 |
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3．2．3 缩合、苄基化、还原制备盐酸多奈哌齐工艺路线 |
17-19 |
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3．2．4 缩合、还原、苄基化制备盐酸多奈哌齐工艺路线 |
19 |
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3．2．5 辉瑞公司专利路线 |
19-21 |
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4、课题研究开展的意义和研究的内容 |
21-23 |
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4．1 课题研究开展的意义 |
21 |
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4．2 课题研究的内容 |
21-23 |
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参考文献 |
23-26 |
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第二部分 实验与结果分析 |
26-54 |
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第一章 实验方案设计 |
26-31 |
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1、前言 |
26-27 |
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2、主要原料简介 |
27-29 |
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2．1 5,6-二甲氧基-1-茚酮简介 |
27-28 |
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2．2 4-甲醛吡啶简介 |
28-29 |
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3、5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-亚甲基-1-茚酮的合成 |
29-30 |
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4、1-苄基-4-(5，6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶的合成 |
30 |
|
5、盐酸多奈哌齐的合成 |
30-31 |
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第二章 实验结果与分析 |
31-51 |
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1、实验试剂与设备 |
31-32 |
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1．1 主要实验试剂 |
31 |
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1．2 主要实验设备及仪器 |
31-32 |
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2、5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-亚甲基-1-茚酮的合成 |
32-42 |
|
2．1 实验 |
32 |
|
2．1．1 合成方法 |
32 |
|
2．1．2 红外光谱检测 |
32 |
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2．1．3 ~1HNMR核磁共振氢谱检测 |
32 |
|
2．2 Aldol缩合反应原理 |
32-34 |
|
2．3 影响因素与讨论 |
34-38 |
|
2．3．1 正交实验及结果分析 |
34-35 |
|
2．3．2 催化剂用量的影响 |
35-36 |
|
2．3．3 反应温度的影响 |
36 |
|
2．3．4 反应时间的影响 |
36-37 |
|
2．3．5 物料配比对反应的影响 |
37-38 |
|
2．4 产品分析测试 |
38-39 |
|
2．4．1 熔点测定 |
38 |
|
2．4．2 红外光谱(IR)检测 |
38 |
|
2．4．3 核磁共振氢谱(~1HNMR) |
38-39 |
|
2．5 小结 |
39-42 |
|
3、1-苄基-4-(5，6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶的合成 |
42-48 |
|
3．1 实验 |
42 |
|
3．1．1 合成方法 |
42 |
|
3．1．2 红外光谱检测 |
42 |
|
3．1．3 ~1HNMR核磁共振氢谱 |
42 |
|
3．2 影响因素与讨论 |
42-43 |
|
3．2．1 反应时间对反应收率的影响 |
42 |
|
3．2．2 物料配比对反应收率的影响 |
42-43 |
|
3．3 反应动力学研究 |
43-44 |
|
3．4 产品分析测试 |
44-45 |
|
3．4．1 熔点测定 |
44 |
|
3．4．2 红外光谱(IR)检测 |
44-45 |
|
3．4．3 核磁共振氢谱(~1HNMR)检测 |
45 |
|
3．5 小结 |
45-48 |
|
4、盐酸多奈哌齐的合成 |
48-51 |
|
4．1 实验 |
48 |
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4．2 反应原理 |
48 |
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4．3 催化剂的选择 |
48-49 |
|
4．4 产品分析测试 |
49-51 |
|
4．4．1 熔点测定 |
49 |
|
4．4．2 红外光谱(IR)检测 |
49-50 |
|
4．4．3 核磁共振氢谱(~1HNMR) |
50-51 |
|
参考文献 |
51-54 |
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第三部分 结论与展望 |
54-56 |
|
致谢 |
56 |
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| 【DOI】 | LunWen.ID:2.2008.56992 |
